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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·读懂中国式现代化丨尹俊：中国式现代化为何是一种“创新论”？******
中新社北京12月8日电 题：中国式现代化为何是一种“创新论”？
——专访北京大学习近平新时代中国特色社会主义思想研究院院长助理尹俊
中新社记者 李双南
编者按：
现代化，一场跨越数百年、关涉五大洲的全球社会大转型，贯穿经济、科技、政治、文化等各个领域，给世界带来巨变。中国，无疑也是这历史进程中的一部分。 经过百年奋斗，中国的现代化蔚然成潮。中共二十大报告正式提出“中国式现代化”，为何是现代化模式的创新？其本质要求究竟为何？为何能打破“历史终结论”？“东西问”特稿专栏藉此推出“读懂中国式现代化”专题策划(二)，将围绕“中国式现代化的世界意义”进行解读。
中共二十大报告正式提出“中国式现代化”。何为中国式现代化的根本特征？中国与西方的现代化理论有何差异？中国式现代化有哪些理论创新的可能性？中新社“东西问”近日就此专访了北京大学习近平新时代中国特色社会主义思想研究院院长助理尹俊。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：诺贝尔经济学奖获得者弗里德曼曾感叹：谁能解释中国经济，谁就可以获得诺贝尔经济学奖。从您的研究而言，中国经济的复杂性何在？
尹俊：新中国成立70多年来，创造了“当惊世界殊”的经济奇迹，如何解释中国经济发展的“斯芬克斯之谜”是经济学界最热门的话题之一。中国经济之所以具有复杂性，既因为中国人口众多、各地区差异较大等特殊国情，也因为新中国70多年的经济发展历程，不能简单用传统发展经济学理论的“发展转型”来概括，突出表现为两类转型的叠加。
一是中国经历了两次经济体制转型。第一次是在新民主主义社会的基础上，通过社会主义改造转为计划经济体制；第二次是改革开放后完成了向市场经济体制的转型。二是中国经历了两次经济发展转型，即从“重工业优先发展”，到“经济高速增长”，再到“经济高质量发展”的转型。这使得中国的经济发展道路是“发展转型”和“体制转型”叠加的双重转型道路，也可概括为“转轨发展”，即“在转轨中发展，在发展中转轨”，这就带来了中国经济的巨大复杂性。
2022年中国国际服务贸易交易会在北京举行。图为首钢园展区。牛云岗 摄中新社记者：如何理解中国式现代化的根本特征？
尹俊：中国式现代化的根本特征在于中国共产党的领导，这也是中国式现代化的最大优势。1840年鸦片战争以后，由于西方列强入侵，中国被迫打开国门，国家蒙辱、人民蒙难、文明蒙尘，一些先驱者就已开始探索或推动中国的现代化。直到有了中国共产党的领导，才彻底结束了半殖民地半封建社会的历史，为中国式现代化创造了根本社会条件。在中国式现代化的过程中，中国共产党始终把现代化的主导权牢牢掌握在中国人民自己手中，按照中国人民的意志去实现现代化。
中国式现代化，短短六个字，内涵非常丰富，既意味着现代化的目标是中国式的，也意味着现代化的手段是中国式的。因此，中国式现代化是手段与目标的双重结合。
什么是中国式的现代化目标呢？除了世界上绝大多数国家都在追求的“民富”“国强”的一般性目标之外，由于中国共产党的性质和初心使命要求，中国式现代化更强调人的自由全面发展，把人的物质和精神协调发展、人的幸福生活、人民的福祉作为现代化的中心目标来追求。中国式现代化的目标不是“单向度”的，而是多维度的。
什么是中国式的现代化手段呢？与时俱进地擘画现代化的宏伟蓝图，确定不同阶段的中心任务和战略目标，并为之接续奋斗，是中国共产党建设现代化国家的科学方式，也是马克思主义政党长期执政的鲜明特征和独特优势。打个比方，西方国家政党推动现代化的手段类似“擂台赛”，常常是“你方唱罢我登场”，而中国式的现代化手段是一种整体意义上的“接力赛”，因而能够做到“积跬步而至千里”。
市民在苏州金鸡湖畔跑步健身。王建中 摄中新社记者：纵观世界各国的现代化探索，有哪些值得中国借鉴之处？
尹俊：现代化起源于西欧的资本主义文明和工业文明，几百年来，简而言之，世界各国现代化成与失的规律可以概括为一句话：现代化的失败可能在于迷信“放诸四海而皆准”的模式或标准，现代化的成功必然取决于“一般性”规律与“特殊性”国情相结合下的理论与实践创新。
因此，世界上既不存在定于一尊的现代化模式，也不存在放之四海而皆准的现代化标准。其他国家在现代化“一般性”方面的探索是值得中国借鉴的，但是现代化“特殊性”方面的探索是无法直接借鉴的。
何谓“一般性”规律？比如各国现代化都必须一以贯之地解放和发展生产力，以工业化、城镇化为动力，以人的福利为目标。这方面的“一般性”体现在各国之间可以相互比较。比如衡量生产力发展水平，无非是通过总产值、国民收入(或人均总产值、人均国民收入)、工农业产值的比例、城乡人口比例、某些工业品的绝对产量(或人均产量)等经济指标来区分是否实现了经济现代化。
但现代化也有“特殊性”。比如各国要因时因地制宜，建立适应本国生产力发展的生产关系和符合本国国情特点的上层建筑。与经济现代化不同，各个国家的制度差异很大，并且难以像基数或者序数一样比较。换言之，没有一个制度现代化的标准。遗憾的是，历史上人们往往想当然地，把已经实现经济现代化国家的制度作为制度现代化的标准。这一观点或者偏见，主要受发展主义思潮影响。为了便于抽象研究，发展主义的主流思潮试图把现代化的一切问题都归于纯物质利益的分配，比如把政治、经济和自然环境的问题，转化为物质利益在政府、市场、社会等主体中的分配问题。对于现代化带来的问题，比如贫富不均、失业、环境破坏、种族冲突、军备竞赛、战乱等，则认为可以被物质发展的成就所掩盖；或者说，只要物质经济发展了，这些问题都可以解决。而漫长的世界现代化历史一次又一次地证明，生搬硬套其他国家现代化路径的国家，注定无法成功。
航拍雄安新区郊野公园秋景。韩冰 摄中新社记者：关于中国式现代化本质特征的理论研究主要有三种观点：“补课论”、“趋同论”和“创新论”。为何您的著作赞同“创新论”？
尹俊：改革开放以后，曾经有一种错误观点认为，中国是在落后生产力的基础上建设社会主义的，不得不回转头来“补资本主义的课”，通过资本主义的“卡夫丁峡谷”。这种“补课论”的错误在于，1840年以来的中国现代化实践已经证明，中国走资本主义道路是走不通的。社会主义初级阶段灵活创新体制机制，是为了促进生产力的发展，奠定向高级阶段迈进的物质基础。
另一种错误的观点认为，社会主义同资本主义的区别以后会越来越不明显。这种“趋同论”的错误在于，社会主义国家坚持以公有制为主体和实行按劳分配原则，这是资本主义制度下不可能实行的，是同资产阶级所有制和资本主义分配原则根本对立的。即使社会主义国家与资本主义国家都以提高生产力为目标，甚至都采用了市场经济体制，社会主义与资本主义的本质特征仍不同，比如资本主义难以摆脱贫富悬殊、两极分化等问题，而社会主义有制度优越性。
尹俊今年出版的新书《经济学理论与中国式现代化：重读厉以宁》。受访者供图中国式现代化是一种“创新论”，是社会主义制度下的发展中国家走向现代化的长期过程，是一个伟大的文明古国走向现代化的长期过程，是一个人口规模巨大的国家走向现代化的长期过程。这一过程既包括生产力的不断发展，也包括制度的不断完善，是一种前无古人的伟大实践。这一人类历史上最为宏大而独特的实践创新将给理论创造、学术繁荣提供强大动力和广阔空间，也会带来中国乃至世界哲学社会科学的大发展，我们不能辜负这一时代。(完)
专家简介：
尹俊，北京大学习近平新时代中国特色社会主义思想研究院院长助理、研究员、博士生导师。研究领域包括中国式现代化、五年规划、习近平经济思想、数字时代的组织管理等。已出版《中国式规划》《经济低碳化》《中国新型城镇化之路》《领导力的本质》等著作，在Asia Pacific Journal of Management, Journal of Business Research, Journal of Innovation & Knowledge等国际高水平刊物发表多篇论文。其今年出版的新书《经济学理论与中国式现代化：重读厉以宁》，综述和提炼了中国特色经济学的理论体系和中国式现代化的分析框架。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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